Der kombinierte Einfluss persistierender Infektionen und menschlicher genetischer Variation auf C

BMC Medicine Band 20, Artikelnummer: 416 (2022) Diesen Artikel zitieren

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Details zu den Metriken

Mehrere menschliche Krankheitserreger verursachen chronische, manchmal lebenslange Infektionen. Auch wenn sie oft latent sind, können diese Infektionen ein gewisses Maß an lokaler oder systemischer Immunantwort auslösen, was zu chronischen, leichten Entzündungen führt. Es besteht weiterhin ein unvollständiges Verständnis des potenziellen Beitrags sowohl persistierender Infektionen als auch menschlicher genetischer Variationen zu chronischen, leichten Entzündungen. Wir suchten nach möglichen Zusammenhängen zwischen der Seropositivität für 13 persistente Krankheitserreger und den Plasmaspiegeln des Entzündungsbiomarkers C-reaktives Protein (CRP) und verwendeten dabei Daten, die im Rahmen der UK Biobank und der CoLaus|PsyCoLaus-Studie, zwei großen bevölkerungsbasierten Kohorten, gesammelt wurden . Wir haben eine schrittweise Rückwärtsregression durchgeführt, beginnend mit den folgenden potenziellen Prädiktoren: Serostatus für jeden Krankheitserreger, polygener Risikoscore für CRP sowie demografische und klinische Faktoren, von denen bekannt ist, dass sie mit CRP assoziiert sind. Wir fanden Hinweise auf einen Zusammenhang zwischen der Seropositivität von Chlamydia trachomatis (P-Wert = 5,04e − 3) und Helicobacter pylori (P-Wert = 8,63e − 4) und höheren CRP-Plasmaspiegeln. Wir fanden auch einen Zusammenhang zwischen der Krankheitserregerlast und den CRP-Werten (P-Wert = 4,12e − 4). Diese Ergebnisse verbessern unser Verständnis des Zusammenhangs zwischen anhaltenden Infektionen und chronischen Entzündungen, einem wichtigen Faktor für die langfristige Morbidität beim Menschen.

Peer-Review-Berichte

Eine Entzündung ist eine komplexe und notwendige Reaktion des Immunsystems auf schädliche Reize wie Gewebeverletzungen, Infektionen oder die Einwirkung von Toxinen [1]. Während der akuten Phase, die durch Veränderungen des Blutflusses und eine erhöhte Durchlässigkeit der Blutgefäße gekennzeichnet ist, wandern Plasmaproteine und Leukozyten aus dem Blutkreislauf zum Entzündungsort [2]. Diese sofortige Schutzreaktion ermöglicht normalerweise die Beseitigung der ursprünglichen Ursache der Zellschädigung und die Wiederherstellung der Homöostase. Wenn die akute Reaktion jedoch nicht in der Lage ist, Gewebeschäden zu beseitigen, beispielsweise aufgrund einer längeren Einwirkung von Reizen, kann die Entzündung zu einem chronischen Prozess werden [3]. Eine Reihe häufiger Krankheiten werden zumindest teilweise durch chronische Entzündungen verursacht, darunter koronare Herzkrankheit, Typ-2-Diabetes und einige Krebsarten [4]. Obwohl Entzündungen eine wichtige Rolle bei der menschlichen Abwehr gegen Aggressionen spielen, tragen sie auch zur Pathophysiologie mehrerer Krankheiten von großer Bedeutung für die öffentliche Gesundheit bei.

Diagnostic tests are capable of detecting the presence and intensity of systemic inflammation [5]. The most commonly used inflammatory biomarker is the acute-phase reactant C-reactive protein (CRP). This ring-shaped protein is produced by hepatocytes upon stimulation by pro-inflammatory cytokines such as interleukin (IL)-1b, IL-6, and TNF-a. Although CRP is commonly used as a sensitive indicator of inflammation, the factors influencing its baseline plasma levels are only partially understood. Circulating amounts of CRP are positively associated with age, body mass index (BMI), and smoking and inversely with male sex and physical activity [6,7,8]. In addition, large-scale genomic analyses have found multiple associations with hs-CRP levels, mainly in the loci enriched in hepatic, immune, and metabolic pathways, such as CRP, LEPR, IL6R, GCKR, APOE, and HNF1A-AS1 [ 80 000 subjects identifies multiple loci for C-reactive protein levels. Circulation. 2011;123(7):731–8." href="#ref-CR9" id="ref-link-section-d279472268e546">9, 200,000 individuals identify 58 loci for chronic inflammation and highlight pathways that link inflammation and complex disorders. Am J Human Genet. 2018;103(5):691–706." href="#ref-CR10" id="ref-link-section-d279472268e546_1"> 10,11,12,13,14]. Insgesamt erklärt die genetische Variation bis zu 16 % der Varianz der CRP-Plasmaspiegel [14].

Um einen umfassenderen Überblick über die Faktoren zu erhalten, die chronische Entzündungen in der Allgemeinbevölkerung beeinflussen, haben wir Proben und Daten aus der UK Biobank und der CoLaus|PsyCoLaus-Studie verwendet, um nach Zusammenhängen zwischen den CRP-Ausgangswerten und chronischen Infektionen durch persistierende/latente Krankheitserreger zu suchen sorgfältige Anpassung an alle bekannten demografischen, klinischen und genomischen Einflüsse. Tatsächlich wurde gezeigt, dass einige Infektionserreger, die beim Menschen Langzeitinfektionen verursachen, ein gewisses Maß an lokaler oder systemischer Immunantwort auslösen, was zu einem chronischen Zustand einer leichten Entzündung führt, die zu gesundheitsschädlichen Folgen führen kann [15, 16].

Bei der UK Biobank handelt es sich um eine bevölkerungsbasierte explorative Studie, deren Registrierungsverfahren bereits zuvor beschrieben wurde [17]. Kurz gesagt, eine halbe Million Männer und Frauen im Alter zwischen 40 und 69 Jahren (45,6 % Männer, Durchschnittsalter ± SD: 56,5 ± 8,1) besuchten zwischen 2006 und 2010 eines der 22 britischen Biobank-Screening-Zentren in England, Schottland und Wales. Die Auswertung umfasste eine Befragung, ein persönliches Gespräch sowie zahlreiche körperliche Messungen und Blutuntersuchungen. Zur Langzeitlagerung wurden auch Urin- und Speichelproben gesammelt. Diese Forschung wurde mit genehmigtem Zugriff auf Daten der britischen Biobank unter der Antragsnummer 50085 (PI: Fellay) durchgeführt. Alle Teilnehmer der UK Biobank-Studie gaben zum Zeitpunkt der Rekrutierung ihre Einverständniserklärung ab. Die ethische Genehmigung für die britische Biobank-Studie wurde vom North West Centre for Research Ethics Committee (11/NW/0382) eingeholt.

Die CoLaus|PsyCoLaus-Studie ist eine prospektive bevölkerungsbasierte Studie, die 2003 in Lausanne, Schweiz, initiiert wurde (www.colaus-psycolaus.ch) [18]. Es nehmen mehr als 6000 Teilnehmer europäischer Abstammung (47,5 % männlich) im Alter von zunächst 35 bis 75 Jahren teil (Mittelwert ± SD: 51,1 ± 10,9), was einer Stichprobe von etwa 10 % der Einwohner von Lausanne entspricht. Die Personen wurden nach dem Zufallsprinzip aus der Allgemeinbevölkerung rekrutiert und alle fünf Jahre hinsichtlich ihres Lebensstils und Gesundheitszustands überwacht. Detaillierte phänotypische Informationen wurden von jedem Studienteilnehmer durch Fragebögen, körperliche Beurteilung und biologische Messungen von Blut- und Urinmarkern eingeholt. Die institutionelle Ethikkommission der Universität Lausanne, die später zur Ethikkommission des Kantons Waadt wurde (www.cer-vd.ch), genehmigte die Basisstudie CoLaus|PsyCoLaus (Referenz 16/03, Entscheidungen vom 13. Januar und 10. Februar 2003). ) und die schriftliche Zustimmung aller Teilnehmer wurde eingeholt.

Die Genotypisierung und Imputation von Individuen der britischen Biobank wurden von Bycroft et al. vollständig beschrieben. [19]. Kurz gesagt, die Proben wurden entweder auf dem UK BiLEVE Axiom Array (Affymetrix) oder dem UK Biobank Axiom Array (Applied Biosystems) genotypisiert. Die Genotypen wurden unter Verwendung von SHAPEIT3 und dem 1000-Genom-Phase-3-Datensatz als Referenz in Phasen eingeteilt und dann mit IMPUTE4 unter Verwendung der Daten des Haplotype Reference Consortium, der 1000-Genom-Phase-3- und UK10K-Daten als Referenzen imputiert [20,21,22]. Qualitätskontrollen nach der Imputation ergaben eine Gesamtzahl von 9.349.624 Einzelnukleotidpolymorphismen (SNPs), die für Analysen zur Verfügung standen. DNA-Proben von 5399 CoLaus|PsyCoLaus-Teilnehmern wurden mithilfe des BB2 GSK-kundenspezifischen Affymetrix Axiom Biobank-Arrays auf 799.653 SNPs genotypisiert. Qualitätskontrollverfahren und Imputation von Genotypen wurden bereits in Hodel et al. beschrieben. [23]. Insgesamt wurden 9.031.263 SNPs aus dem CoLaus | PsyCoLaus-Datensatz für weitere Analysen einbezogen (Flussdiagramm der Einschluss-/Ausschlusskriterien finden Sie in der Zusatzdatei 1: Abb. S1).

Für die UK Biobank wurden bei der Rekrutierung nicht nüchterne venöse Blutproben (ca. 50 ml) entnommen. Blutproben wurden bei 4 °C an die zentrale Verarbeitungs- und Archivierungseinrichtung in Stockport geschickt. Die Serumkonzentrationen von hochempfindlichem CRP (hs-CRP) wurden bei den Teilnehmern durch einen immunturbidimetrischen Test auf einem Beckman Coulter AU5800 gemessen. Der Analysebereich des Herstellers lag bei 0,08 bis 80 mg/L. 95 Personen mit einem hs-CRP-Wert von 20 mg/L wurden aus der Analyse ausgeschlossen. Für CoLaus|PsyCoLaus wurden venöse Blutproben (≥ 50 ml) im nüchternen Zustand entnommen und gerinnen gelassen. Serumblutproben wurden vor der Zytokinbestimmung bei 80 °C aufbewahrt und in Trockeneis an das Labor geschickt. hs-CRP wurde mittels Immunoassay und Latex-HS (IMMULITE 1000–High, Diagnostic Products Corporation, LA, CA, USA) bestimmt. Zur Qualitätskontrolle wurden wiederholte Messungen an 80 zufällig ausgewählten Probanden der Ausgangsstichprobe durchgeführt. 47 Personen mit hs-CRP-Werten über 20 mg/L erhielten vom Hersteller einen Wert von 20 und wurden daher aus den hs-CRP-Analysen ausgeschlossen, da sie auf eine akute Entzündung hinweisen.

Um die humoralen Reaktionen auf insgesamt 56 Antigene zu beurteilen, die von 24 persistenten Infektionserregern stammen (45 Antigene von 20 Krankheitserregern in der UK Biobank und 38 Antigene von 18 Krankheitserregern in CoLaus|PsyCoLaus), wurden Serumproben unabhängig vom Infections and Cancer Epidemiology analysiert Abteilung am Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ) in Heidelberg [24, 25]. Die Seroreaktivität wurde bei einer Serumverdünnung von 1:1000 unter Verwendung einer Multiplex-Serologie basierend auf Glutathion-S-Transferase (GST)-Fusion-Capture-Immunosorbens-Assays in Kombination mit Fluoreszenzkügelchen-Technologie gemessen. Für jeden getesteten Infektionserreger wurden die Antikörperreaktionen für ein bis sechs Antigene gemessen und dann als binäres Ergebnis (IgG-positiv oder negativ) basierend auf vordefinierten mittleren Fluoreszenzintensitätsschwellenwerten (MFI) ausgedrückt [26]. Für unsere Analyse wurden nur die von den beiden Kohorten gemeinsam genutzten Antigene beibehalten, was zu einer endgültigen Kombination von 27 Antigenen von 13 Krankheitserregern führte. Um die Gesamtseropositivität gegenüber Infektionserregern zu definieren, wenn mehr als ein Antigen verwendet wurde, haben wir die vom Hersteller vorgeschlagenen erregerspezifischen Algorithmen angewendet. Einzelheiten zu den Methoden zur Kombination der Antigene wurden bereits zuvor beschrieben [26].

Nach Abschluss der Genotypisierungs- und Qualitätskontrollanalysen (QC) für jede Kohorte wurden die unterstellten Datensätze hinsichtlich Strang, SNP-ID und Genomkoordinaten abgeglichen. Zusätzliche Analysen und QC-Kontrollpunkte wurden durchgeführt, um eine ordnungsgemäße Zusammenführung sicherzustellen. Dies führte zu einem Datensatz von 12.055 einzigartigen Individuen europäischer Abstammung und insgesamt 6.899.629 Markern.

We carried out a polygenic risk score (PRS) analysis to investigate the relationship between human genetic variation and hs-CRP levels. A CRP-PRS was calculated for each study participant based on the risk effects of common SNPs derived from GWAS summary statistics of hs-CRP. As a baseline cohort, we referred to the GWAS summary statistics of the CHARGE cohort (N = 204,402, heritability h2 = 6.5%) [ 200,000 individuals identify 58 loci for chronic inflammation and highlight pathways that link inflammation and complex disorders. Am J Human Genet. 2018;103(5):691–706." href="/articles/10.1186/s12916-022-02607-7#ref-CR10" id="ref-link-section-d279472268e675"> 10, 27]. Diese zusammenfassenden Statistiken wurden verwendet, um das CRP-PRS in unserer Zielkohorte zu erstellen, das aus den zusammengeführten Daten der britischen Biobank und CoLaus|PsyCoLaus besteht, unter Verwendung der Clumping- und Thresholding-Methode der Software PRSice-2 v2.2.7 [28]. Wir haben eine standardisierte Methode verwendet, um PRS zu erhalten, indem wir die Dosierung der Risikoallele für jede Variante mit der Effektgröße im GWAS multipliziert und die Ergebnisse aller ausgewählten Varianten summiert haben. SNPs wurden basierend auf dem Bindungsungleichgewicht (LD) (r2 ≥ 0,1) innerhalb eines 250-kb-Fensters verklumpt. Modellschätzungen des PRS-Effekts wurden an Geschlecht, Alter, BMI und die Top-10-PCs angepasst. Als zusätzliche Qualitätskontrolle wurde die PRS-Verteilung in jeder Kohorte separat überprüft, um sicherzustellen, dass sie einer Normalverteilung folgte.

Wir verwendeten eine lineare Regression mit Rückwärtsselektion, um die Faktoren zu identifizieren, die signifikant mit den hs-CRP-Plasmaspiegeln verbunden sind. Zu den getesteten Kovariaten gehörten der Serostatus für jeden Krankheitserreger, der polygene Risiko-Score für CRP, Alter, Geschlecht, BMI und die ersten 10 PCs der Genotypisierungsdaten. Ein P-Wert < 0,05 wurde als statistisch signifikant angesehen. Die Analyse wurde mit der Funktion stepAIC in R Version 4.0.5 durchgeführt [29].

Wir haben insgesamt 12.055 Personen mit verfügbaren hs-CRP-Werten, serologischen Ergebnissen und genomweiten Genotypisierungsdaten aus zwei unabhängigen bevölkerungsbasierten Studien untersucht: der UK Biobank (N = 8371) und der CoLaus|PsyCoLaus-Studie (N = 3684). (Zusatzdatei 1: Abb. S1). Das Alter der Teilnehmer lag zwischen 35 und 75 Jahren (Durchschnittsalter ± SD: 55,68 ± 9,07), wobei die Mehrheit der Frauen (55,4 %) und ein mittlerer BMI von 26,80 (± SD: 4,73) waren. Bei allen Teilnehmern wurde der hs-CRP-Spiegel gemessen. Der mittlere hs-CRP-Wert betrug 1,30 mg/L (10. und 90. Perzentil: 0,35 mg/L bzw. 5,10 mg/L). Abbildung 1 zeigt die Verteilung von Alter, Geschlecht, BMI und log10-transformiertem hs-CRP in beiden Kohorten. Wir beobachteten eine sehr vergleichbare Verteilung aller relevanten Variablen in den beiden Kohorten, die für nachgelagerte Analysen zusammengeführt wurden. Zusatzdatei 2: Abb. S2 zeigt die Zusammenhänge von hs-CRP mit demografischen und klinischen Faktoren. Höhere hs-CRP-Spiegel sind mit weiblichem Geschlecht, Alter und erhöhtem BMI verbunden (P-Werte = 1,5e − 3, 3,4e − 69 bzw. ≈ 0).

Ausgangsmerkmale der Studienkohorte. Verteilung von A-Alter, B-Geschlecht, C-Body-Mass-Index (BMI) und D hs-CRP für Teilnehmer nach Subkohorte

Die gefilterten genetischen Varianten aus den beiden Kohorten wurden kombiniert (siehe Abschnitt „Methoden“), um die Stichprobengröße zu erhöhen. Um die Probenvariation abzuschätzen und mögliche Populationsstruktur- und Genotypisierungsverzerrungen zu kontrollieren, wurde eine Hauptkomponentenanalyse (PCA) unter Verwendung der Korrelationsmatrix der Genotypisierungsdaten durchgeführt. PCA-Diagramme für die ersten zehn Hauptkomponenten (PC1–PC10) sind in der Zusatzdatei 3: Abb. S3A dargestellt, kommentiert von der ursprünglichen Kohorte, aus der die Stichprobe gezogen wurde. Wir beobachteten, dass Proben aus beiden Untergruppen (UK Biobank und CoLaus|PsyCoLaus) auf dem ersten PC (PC1) und dem achten PC (PC8) getrennt waren, auf den anderen PCs jedoch nicht. Die Top-10-PCs erklärten 61 % der Gesamtvarianz und wurden während der gesamten Studie zur Korrektur der Schichtung verwendet (Zusatzdatei 3: Abb. S3B).

Wir haben ein CRP-PRS berechnet, um die Auswirkung mehrerer Genvarianten auf die hs-CRP-Spiegel zu untersuchen. Insgesamt wurden 1809 SNPs am besten P-Wert-Schwellenwert eingeschlossen (P-Wert = 3,65e − 3). Die PRS folgte einer Normalverteilung in der zusammengeführten Kohorte sowie in jeder Unterkohorte separat (Zusatzdatei 4: Abb. S4). Um den Einfluss allgemeiner genetischer Variationen beim Menschen auf die Plasma-hs-CRP-Spiegel zu beschreiben, haben wir die Merkmalsvarianz (R2) quantifiziert, die durch die abgeleiteten PRS und Kovariaten zwischen Individuen erklärt wird. Wir beobachteten, dass die durch das vollständige Modell erklärte Varianz 25,8 % betrug, wobei 21,5 % den demografischen und klinischen Kovariaten und 4,3 % dem CRP-PRS zuzuschreiben waren. Der Zusammenhang zwischen den CRP-PRS- und hs-CRP-Werten war sehr stark (P-Wert = 6,58e − 123; Zusatzdatei 5: Abb. S5), wobei die hs-CRP-Werte um 0,48 anstiegen [Standardfehler (SE) 0,02]. für jedes Standardabweichungsinkrement in CRP-PRS.

Wir suchten nach Zusammenhängen zwischen hs-CRP-Spiegeln und Serostatus für die folgenden persistierenden oder häufig wiederkehrenden menschlichen Krankheitserreger: 10 Viren (BK-Virus (BKV), Zytomegalievirus (CMV), Epstein-Barr-Virus (EBV), Humanes Herpesvirus (HHV) – 6, HHV-7, Herpes-Simplex-Virus (HSV)-1, HSV-2, JC-Virus (JCV), Kaposi-Sarkom-assoziiertes Herpesvirus (KSHV) und Varizella-Zoster-Virus (VZV)); zwei Bakterien (Chlamydia trachomatis (C. trachomatis) und Helicobacter pylori (H. pylori)); und ein Parasit (Toxoplasma gondii (T. gondii)) (Abb. 2). Die Gesamtseropositivität lag zwischen 6,57 % (KSHV) und 95,25 % (EBV). Kohortengetrennte Seroprävalenzen sind in den Zusatzdateien 6 und 7 dargestellt: Abb. S6 und S7.

Gesamtpathogenseropositivität und Seroprävalenz der getesteten Antigene. Liste der 13 Krankheitserreger und 27 Antigene, die aus der kombinierten Studie verfügbar sind. Die grauen Kästchen geben den Erreger an, auf dem das Antigenprotein gefunden wird, und die Familie, zu der der Erreger gehört. Prozentsätze in Klammern nach den Namen der Krankheitserreger geben die Gesamtseropositivität für den angegebenen Krankheitserreger an. Die Prozentsätze auf der rechten Seite geben die Seroprävalenz von Antikörpern gegen Antigene von Infektionskrankheiten an, die mit der Multiplex Serology-Plattform getestet wurden. Studienbasierte Zahlen finden Sie in den ergänzenden Abbildungen. 6 und 7

Unter Verwendung einer schrittweisen Rückwärtsregression unter Einbeziehung aller signifikant identifizierten persistierenden oder häufig wiederkehrenden menschlichen Krankheitserreger, angepasst an CRP-PRS, Geschlecht, Alter, BMI und die Top-10-PCs, beobachteten wir signifikante Assoziationen der hs-CRP-Spiegel mit der Seropositivität für H. pylori (P -Wert = 8,63e − 4) und C. trachomatis (P-Wert = 5,04e − 3) (Tabelle 1). Das endgültige Regressionsmodell einschließlich aller signifikanten Faktoren erklärte 25,9 % der Varianz der hs-CRP-Werte. Dies erklärte, dass der Anteil der Varianz dem Wert ähnelt, der ohne Einbeziehung der serologischen Ergebnisse (oben) erhalten wurde, was darauf hinweist, dass der Einfluss der Seropositivität von H. pylori und C. trachomatis auf chronische Entzündungen, selbst wenn er statistisch signifikant ist, wahrscheinlich minimal ist auf Bevölkerungsebene. Wir untersuchten auch den Interaktionseffekt zwischen den beiden identifizierten Krankheitserregern auf hs-CRP-Ebene. Es wurde keine signifikante Wechselwirkung beobachtet, was auf einen gemeinsamen unabhängigen Einfluss von H. pylori und C. trachomatis schließen lässt.

Anschließend haben wir überprüft, ob die Gesamtbelastung durch chronische Infektionen zu erhöhten hs-CRP-Werten beiträgt. Die Studienteilnehmer wurden nach ihrem Gesamtseropositivitätsindex geschichtet, der durch Summierung der Anzahl der Krankheitserreger berechnet wurde, für die sie seropositiv waren (Bereich: 0–13). Die Anzahl der Individuen in jeder serologischen Schicht reichte von 5 (Index = 0) bis 2717 (Index = 7) und ist in Abb. 3 dargestellt. Wir verwendeten ein lineares Modell, um nach einem Zusammenhang zwischen der Krankheitserregerbelastung und den hs-CRP-Werten zu suchen. Es wurde festgestellt, dass die hs-CRP-Spiegel signifikant und positiv mit einer zunehmenden Krankheitserregerlast assoziiert sind (P-Wert = 4,12e − 4) (Abb. 3).

HS-CRP-Spiegel nach Infektionslast. Boxplots, die den hs-CRP-Wert für jede Erregerbelastungsgruppe zeigen. Die schwarze fette Linie im Boxplot zeigt den Median der hs-CRP-Messung an. Die Kästchen sind nach Probengröße gefärbt. Die Stichprobengröße und der Median für jede Gruppe werden über dem Feld angezeigt

Es gibt immer mehr Hinweise darauf, dass die Exposition gegenüber mehreren Krankheitserregern, auch wenn diese keine offensichtliche Krankheit verursachen, das Immunsystem und die menschliche Gesundheit beeinträchtigen kann [18, 30, 31]. Um die Variabilität der humoralen Immunantwort und der Entzündungsmuster als Reaktion auf die Exposition gegenüber Krankheitserregern besser zu verstehen, haben wir 27 Antigene aus 13 persistenten Infektionserregern ausgewählt, die wir mithilfe der Multiplex-Serologie ausgewertet haben, um spezifische Immunglobulin-G-Spiegel in zwei gut charakterisierten Populationen nachzuweisen. basierte Kohorten.

We first investigated the relationship between common genetic variation and hs-CRP levels by calculating a PRS for all study participants. The PRS explained about 4% of the variation in hs-CRP levels, in agreement with previously published results [ 80 000 subjects identifies multiple loci for C-reactive protein levels. Circulation. 2011;123(7):731–8." href="/articles/10.1186/s12916-022-02607-7#ref-CR9" id="ref-link-section-d279472268e1261"> 9]. Wir fanden auch heraus, dass der BMI der wichtigste nichtgenetische Prädiktor für hs-CRP war, wobei etwa 19 % der Varianz erklärt wurden.

Als nächstes untersuchten wir den Einfluss anhaltender Infektionen auf chronische Entzündungen nach Anpassung an bekannte Einflussfaktoren wie Alter, Geschlecht, BMI und menschliche genetische Variabilität, wie oben untersucht. Wir beobachteten einen Zusammenhang zwischen erhöhten hs-CRP-Spiegeln und Seropositivität für C. trachomatis und H. pylori. Die beiden gramnegativen Bakterien C. trachomatis und H. pylori verursachen keine lebenslangen, latenten Infektionen. Dennoch sind sie für einige der häufigsten chronischen Infektionen beim Menschen verantwortlich.

H. pylori kann das Magenepithel über längere Zeiträume besiedeln und zu einer chronischen Entzündung der Magenschleimhaut führen. Auch wenn die Mehrzahl der mit H. pylori infizierten Personen keine Symptome zeigt, wurde das Bakterium ursächlich mit Gastritis, Magengeschwüren und einem erhöhten Risiko für Magenkrebs in Verbindung gebracht [32, 33]. Unsere Ergebnisse deuten auf eine systemische Auswirkung einer chronischen H. pylori-Infektion hin, die über die bekannte lokale entzündliche Wirkung auf die Magenschleimhaut hinausgeht, und bestätigen eine Beobachtung, die zuvor in einer bevölkerungsbasierten Querschnittsstudie gemacht wurde [34].

C. trachomatis verursacht Genital- und Augeninfektionen. Die Augenmanifestation der Infektion, das Trachom, ist die weltweit häufigste Ursache vermeidbarer Blindheit und kommt in vielen Entwicklungsländern endemisch vor. Es ist jedoch höchst unwahrscheinlich, dass dieses klinische Erscheinungsbild zu der 25-prozentigen Seroprävalenz von Anti-Chlamydien-Antikörpern beiträgt, die in den in unsere Studie einbezogenen Schweizer und britischen Kohorten nachgewiesen wurde. Noch relevanter ist hier, dass C. trachomatis der Erreger der Chlamydieninfektion des Urogenitaltrakts beim Menschen ist, der häufigsten bakteriellen sexuell übertragbaren Krankheit. Häufig werden chronische oder rezidivierende Formen der Erkrankung beobachtet. Unseres Wissens hat keine Studie den direkten Zusammenhang zwischen einer C. trachomatis-Infektion und den hs-CRP-Werten auf Bevölkerungsebene untersucht. Allerdings haben Studien, die im Zusammenhang mit Zusammenhängen zwischen C. trachomatis und Tubenfaktor-bedingter Subfertilität und Frühgeburten durchgeführt wurden, auch erhöhte hs-CRP-Werte gezeigt [30, 31, 35]. Insgesamt bestätigen diese Ergebnisse die Rolle chronischer oder wiederkehrender bakterieller Infektionen bei leichten Entzündungen, was sich in einem kleinen, aber konsistenten Anstieg der hs-CRP-Spiegel bei seropositiven Personen widerspiegelt. Darüber hinaus fanden wir einen Zusammenhang zwischen einer erhöhten Krankheitserregerlast und hs-CRP-Werten, indem wir Personen nach ihrer kumulierten Anzahl positiver serologischer Ergebnisse stratifizierten. Dies deutet darauf hin, dass latente Infektionen eine verstärkende Rolle bei chronischen, leichten Entzündungen spielen könnten, auch wenn dieser Effekt zu gering ist, um auf der Ebene einzelner Krankheitserreger nachgewiesen zu werden.

Frühere Studien haben gezeigt, dass entzündungsfördernde Zytokine und chronische Entzündungen mit der Zellalterung („Entzündung“) und einer Reihe nicht übertragbarer Krankheiten, darunter bestimmte Krebsarten, Typ-2-Diabetes und Herz-Kreislauf-Erkrankungen, verbunden sind [3, 4, 36, 37 ]. Daher wäre es nicht verwunderlich, dass Infektionen auch bei diesen Krankheiten eine Schlüsselrolle spielen und dass die Reaktivierung dieser Krankheitserreger zur Verschlechterung des allgemeinen Gesundheitszustands älterer Menschen beitragen kann. Schließlich wurde auch festgestellt, dass CRP-PRS in der Analyse, einschließlich genetischer und serologischer Ergebnisse, signifikant assoziiert ist, was bestätigt, dass die genetische Variation des Menschen eine modulierende Rolle bei systemischen Entzündungen spielt.

Unsere Studie weist einige Einschränkungen auf. Erstens können wir die Auswirkungen anderer nicht gemessener Infektionen zum Zeitpunkt der hs-CRP-Messung nicht ausschließen, die den Wert der Entzündungsbiomarker beeinflusst haben könnten. Außerdem haben wir unsere Modelle nicht für alle bekannten Einflussfaktoren (z. B. Rauchen, entzündungshemmende oder antiinfektiöse Medikamente oder mögliche entzündliche Erkrankungen) angepasst. Allerdings wurde davon ausgegangen, dass sich die Teilnehmer beider Studien zum Zeitpunkt der Datenerhebung in einem guten allgemeinen Gesundheitszustand befanden, und die Daten wurden vor der Analyse gefiltert, um die Werte zu ermitteln, die auf eine akute Infektion hinweisen. Zweitens hatten einige Krankheitserreger relativ niedrige oder hohe Seroprävalenzen und sollten in einer größeren Studie erneut untersucht werden. Insbesondere wird es interessant sein, die Analyse zu wiederholen, sobald serologische Daten für alle Personen in der britischen Biobank verfügbar sind. Dies ermöglicht eine größere Zuverlässigkeit hinsichtlich der statistischen Aussagekraft. Drittens war hs-CRP der einzige untersuchte Entzündungsbiomarker. Andere proinflammatorische Zytokine wie IL-1β, IL-6 und TNF-α regulieren die Reaktionen des Wirts auf Infektionen und sind positive Entzündungsmediatoren. Die Berücksichtigung dieser anderen Biomarker würde Einblicke in spezifischere Entzündungswege geben und ein umfassenderes Bild des gesamten Entzündungsstatus liefern. Viertens beobachteten wir nur Zusammenhänge mit dem Vorliegen einer chronischen Entzündung, und unser Studiendesign lässt keinen Rückschluss auf irgendeine Art von Kausalität zu. Insbesondere können wir die Möglichkeit nicht ausschließen, dass höhere Entzündungswerte für die Reaktivierung eines Krankheitserregers verantwortlich sind, was zu einer nachweisbaren Seropositivität führt. [38, 39]

Zusammenfassend stellten wir fest, dass Seropositivität für C. trachomatis- und H. pylori-Antigene mit erhöhten hs-CRP-Spiegeln verbunden ist. Zusammen mit demografischen, klinischen und genetischen Faktoren tragen anhaltende Infektionen zu chronischen, leichten Entzündungen bei, die langfristig schädliche Folgen für die Gesundheit haben können.

Die in diesem Artikel verwendeten Daten der CoLaus|PsyCoLaus-Studie können nicht vollständig weitergegeben werden, da sie potenziell sensible personenbezogene Daten der Teilnehmer enthalten. Laut der Ethikkommission für Forschung des Kantons Waadt würde die Weitergabe dieser Daten einen Verstoß gegen die Schweizer Gesetzgebung zum Schutz der Privatsphäre darstellen. Auf Anfrage stehen Forschern, die die Kriterien für die Datenfreigabe des CoLaus|PsyCoLaus-Datenzentrums (CHUV, Lausanne, Schweiz) erfüllen, jedoch codierte Daten auf individueller Ebene zur Verfügung, die es Forschern nicht ermöglichen, Teilnehmer zu identifizieren. Jeder Forscher, der einer öffentlichen oder privaten Forschungseinrichtung angeschlossen ist und die CoLaus|PsyCoLaus-Standards einhält, kann einen Forschungsantrag an [email protected] oder [email protected] einreichen. Vorschläge, die nur Basisdaten erfordern, werden vom Basis-(lokalen) Wissenschaftlichen Komitee (SC) der CoLaus- und PsyCoLaus-Studien bewertet. Vorschläge, die Follow-up-Daten erfordern, werden vom Follow-up-SC (multizentrisch) der CoLaus|PsyCoLaus-Kohortenstudie bewertet. Detaillierte Anweisungen zum Zugriff auf die in dieser Studie verwendeten CoLaus|PsyCoLaus-Daten finden Sie unter www.colaus-psycolaus.ch/professionals/how-to-collaborate. Die zusammenfassenden GWAS-Statistikergebnisse und die Liste der in die CRP-PRS-Berechnung einbezogenen SNPs können von Zenodo heruntergeladen werden unter: https://zenodo.org/record/6517122.

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Wir danken den Teilnehmern der UK Biobank- und CoLaus|PsyCoLaus-Studie für ihre Zeit und ihren Beitrag zu dieser Studie. Wir danken auch allen klinischen, akademischen und administrativen Mitarbeitern, die bei der Teilnehmerrekrutierung, Studienkoordination, Datenerfassung und -speicherung geholfen haben.

Dieses Projekt wurde vom Schweizerischen Nationalfonds (Förderung 31003A_175603 an JF) unterstützt. Die CoLaus|PsyCoLaus-Studie wurde und wird durch Forschungsstipendien von GlaxoSmithKline, der Fakultät für Biologie und Medizin von Lausanne und dem Schweizerischen Nationalfonds (Stipendien 3200B0_105993, 3200B0_118308, 33CSCO_122661, 33CS30_139468, 33CS30_148401 und 3) unterstützt 3CS30_177535/1).

Global Health Institute, School of Life Sciences, EPFL, Lausanne, Schweiz

Flavia Hodel, Olivier Naret, Clara Bonnet und Jacques Fellay

Schweizerisches Institut für Bioinformatik, Lausanne, Schweiz

Flavia Hodel, Olivier Naret, Clara Bonnet und Jacques Fellay

Abteilung für Infektionen und Krebsepidemiologie, Deutsches Krebsforschungszentrum, Heidelberg, Deutschland

Nicole Brenner, Noemi Bender und Tim Waterboer

Abteilung für Medizin, Innere Medizin, Universitätsklinikum Lausanne und Universität Lausanne, Lausanne, Schweiz

Pedro Marques-Vidal & Peter Vollenweider

Abteilung für Präzisionsmedizin, Universitätsklinikum Lausanne und Universität Lausanne, Lausanne, Schweiz

Jacques Fellay

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FH: Konzeptualisierung, Methodik, Software, formale Analyse, Visualisierung und Schreiben – Originalentwurf. ON: formale Analyse. CB: formale Analyse. NBr: Ressourcen. Hinweis: Ressourcen. TW: Untersuchung und Ressourcen. PMV: Ressourcen, Datenkuration und Untersuchung. PV: Untersuchung. JF: Finanzierungseinwerbung, Projektverwaltung, Überwachung und Schreiben – Originalentwurf. Alle Co-Autoren haben das Manuskript überprüft. Die Autoren haben das endgültige Manuskript gelesen und genehmigt.

Korrespondenz mit Jacques Fellay.

Die ethische Genehmigung für die britische Biobank-Studie wurde vom North West Centre for Research Ethics Committee (11/NW/0382) eingeholt. Die institutionelle Ethikkommission der Universität Lausanne, die später zur Ethikkommission des Kantons Waadt wurde (www.cer-vd.ch), genehmigte die Basisstudie CoLaus|PsyCoLaus (Referenz 16/03, Entscheidungen vom 13. Januar und 10. Februar 2003). .

Ich bestätige, dass die schriftliche Zustimmung aller Teilnehmer eingeholt wurde und die entsprechenden institutionellen Formulare archiviert wurden.

Die Autoren erklären, dass sie keine konkurrierenden Interessen haben.

Springer Nature bleibt neutral hinsichtlich der Zuständigkeitsansprüche in veröffentlichten Karten und institutionellen Zugehörigkeiten.

Flussdiagramm, das den Einschluss/Ausschluss von Personen in die Studie veranschaulicht. Orangefarbene Kästchen geben die Anzahl der enthaltenen Antigene und Krankheitserreger an.

Streudiagramm und Regressionslinie (mit 95 %-Konfidenzintervallen) zur Beschreibung des Zusammenhangs von hs-CRP mit Merkmalen der Studienteilnehmer. Zusammenhang zwischen hs-CRP und A) Alter, B) Geschlecht, C) BMI und D) polygenem Risikoscore (PRS). Für lineare Regressionen werden die lineare Regressionsgleichung, das R-Quadrat und der P-Wert angezeigt.

Hauptkomponentenanalyse (PCA) kombinierter Genotypisierungsdaten. A) PCA-Diagramm der ersten zehn PCs der Genotypisierungsdaten. Die Proben sind nach Kohorte gefärbt. B) Histogramm zur Erläuterung der Varianz jeder PC-Komponente. Im Histogramm ist die durch jeden Eigenwert erklärte Varianz oben beschriftet.

Verteilung der Polygenic Risk Score (PRS)-Werte. Dichteverteilung standardisierter PRS-Werte nach Subkohorte (CoLaus|PsyCoLaus und UKB) und über alle Teilnehmer (kombiniert).

Der polygene Risikoscore für hs-CRP (CRP-PRS) war signifikant mit den hs-CRP-Spiegeln verbunden. Streudiagramme mit linearer Regressionslinie der polygenen Risikoscores zur Vorhersage der hs-CRP-Werte für Einzelpersonen in der Kohorte. Das 95 %-Konfidenzintervall wird grau dargestellt.

Seroprävalenz getesteter Antigene im CoLaus|PsyCoLaus. Liste der 27 aus der CoLaus|PsyCoLaus-Studie verfügbaren Antigene, die mit der britischen Biobank geteilt werden. Die Prozentsätze geben die Seroprävalenz von Antikörpern gegen Antigene von Infektionskrankheiten an, die mit der Multiplex Serology-Plattform getestet wurden. Die grauen Kästchen geben den Erreger an, auf dem das Antigenprotein gefunden wird, und die Familie, zu der der Erreger gehört.

Seroprävalenz getesteter Antigene in der britischen Biobank. Liste der 27 von der britischen Biobank verfügbaren Antigene, die mit der CoLaus|PsyCoLaus-Studie geteilt werden. Die Prozentsätze geben die Seroprävalenz von Antikörpern gegen Antigene von Infektionskrankheiten an, die mit der Multiplex Serology-Plattform getestet wurden. Die grauen Kästchen geben den Erreger an, auf dem das Antigenprotein gefunden wird, und die Familie, zu der der Erreger gehört.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Hodel, F., Naret, O., Bonnet, C. et al. Der kombinierte Einfluss anhaltender Infektionen und menschlicher genetischer Variation auf die C-reaktiven Proteinspiegel. BMC Med 20, 416 (2022). https://doi.org/10.1186/s12916-022-02607-7

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Eingegangen: 18. Januar 2022

Angenommen: 13. Oktober 2022

Veröffentlicht: 01. November 2022

DOI: https://doi.org/10.1186/s12916-022-02607-7

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